Phát hiện người lành mang gen đột biến CYP21A2 và chẩn đoán trước sinh bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh thể thiếu 21-hydroxylase

Abstract

. THÔNG TIN TÓM TẮT VỀ NHỮNG KẾT LUẬN MỚI. CỦA LUẬN ÁN TIẾN SĨ. Những đóng góp mới của luận án:. Bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh thể thiếu enzym 21-hydroxylase là bệnh di truyền gen lặn trên NST thường số 6. Bệnh tuân theo quy luật Menden, người lành mang gen có kiểu hình bình thường, nhưng khi kết hôn với nhau, khả năng 25% sinh con bị bệnh và 50% con mang gen dị hợp tử. Trong quần thể, tỷ lệ mắc bệnh: 1/14.000, nhưng tỷ lệ người mang gen rất cao 1/60-1/83 do vậy gen bệnh được di truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác làm cho tỷ lệ mắc bệnh trong quần thể sẽ tăng cao. Các nghiên cứu về bệnh tăng sản thượng thận mới tập trung phân tích các đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm, đặc điểm di truyền, điều trị, đột biến genCYP21A2. Phát hiện người lành mang gen bệnh có 2 đề tài đã công bố với 5 gia đình sử dụng kỹ thuật PCR nhưng tỷ lệ phát hiện được gen đột biến thấp. Chẩn đoán trước sinh cho bệnh chưa có đề tài đã được công bố ở Việt Nam.. Sử dụng kỹ thuật phát hiện trực tiếp MLPA & giải trình tự gen đã xác định chính xác người lành mang gen bệnh cho 100% người mẹ (56/56), 98,2% người bố (54/55), 73,7% gồm 19 anh, chị, em bệnh nhân với các dạng đột biến điểm và xóa đoạn. Kết quả là cơ sở khoa học cho công tác tư vấn di truyền và chẩn đoán trước sinh, giúp có kế hoạch điều trị sớm cho các thai nhi nữ bị bệnh, lập kế hoạch điều trị sau sinh cho thai nhi nam bị bệnh và giảm tỷ lệ xuất hiện bệnh trong cộng đồng. Đây là nghiên cứu tìm người lành mang genCYP21A2đột biến toàn diện đầu tiên được thực hiện ở Việt Nam, có ý nghĩa khoa học và nhân văn. Sử dụng phương pháp chọc ối để chẩn đoán trước sinh cho 12 thai phụ là người lành mang gen có nguy cơ cao sinh con bị bệnh cho kết quả: 3 thai nhi bình thường, 2 thai nhi bị bệnh và 8 thai nhi mang gen dị hợp tử lần đầu tiên ở Việt Nam.. Kết quả nghiên cứu cho thấy: (1) Cần sớm phát hiện người lành mang gen bệnh trong các thành viên gia đình bệnh TSTTBS thể thiếu 21-OH để có kế hoạch quản lý, theo dõi và tư vấn di truyền; (2) Cần thực hiện chẩn đoán trước sinh đối với tất cả thai phụ có nguy cơ cao sinh con bị bệnh để đưa ra lời khuyên cho gia đình và giúp bác sỹ có kế hoạch điều trị sớm cho thai nhi và sau khi sinh.

SUMMARY OF DOCTOR'S THESIS. New contributions of the thesis:. Congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase deficiency is an autosomal recessive genetic disorder on the short arm of chromosome 6. CAH follows the rules of Menden, of which heterozygous carriers having normal phenotype, but when getting married and giving birth, can transmit a 25% chance of having the CAH and a 50% chance of having mutation gene to their children. In the population, neonatal screening suggests the incidence of CAH cases is approximately 1/ 14,000, however the incidence of heterozygous carriers is very high, approximately 1/60-1/83. The danger of CAH is the ability to transmit mutation of gene CYP21A2 from generation to generation, which will increase the rate of infection in the population. The recent studies have focused on analyzing the characteristics of clinical signs, bioassay, genetic characteristics, treatments, CYP21A2 gene mutations. There have been two theories which study on the members of 5 families with CAH using PCR techniques, however, the mutation detection rate is low. In Vietnam, there has not been any study on prenatal diagnosis of CAH ever announced.. Using the direct detection techniques MLPA & sequenced has accurately pinpointed the gene carriers in 100% of the mothers (56/56), 98,2% of the father (54/55), 73.7% of 19 siblings. The result is the scientific basis for genetic counseling and prenatal diagnosis, which reinforces early treatment for the female fetus with CAH and treatment plans for male fetus after birth as well as helps reduce the rate of disease in the population. This is the first comprehensive study ever implemented in Vietnam in order to detect CYP21A2 gene mutations in heterozygous carriers. My study has not only scientific but also human meaning. Prenatal diagnosis for 12 pregnant women, having heterozygous carriers are at high risk for passing CAH to their children using amniocentesis for the first time in Vietnam has the outcomes of 3 normal fetuses, 2 fetuses with CAH and 8 heterozygous carrying fetuses.. It can be revealed from the study findings that: (1) It is essential that heterozygous carriers among family members with CAH caused by 21-hydroxylase deficiency be detected in order to work out managing, monitoring and treatment plans as well as stipulate genetic counseling; (2) It is necessary to perform prenatal diagnosis for all cases of pregnant women, who are identified as the carriers and at high risk for giving birth with ill children, so as to advise their families and provide doctors with an early treatment plan for the fetus and after birth.