NGHIÊN CỨU TỔ HỢP GEN VKORC1 VÀ CYP2C9 TRÊN BỆNH NHÂN HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH NÃO ĐIỀU TRỊ WARFARIN

Abstract

Warfarin/ acenocumarol là một trong những thuốc được sử dụng phổ biến, giá thành rẻ và được chứng minh là có hiệu quả cao trong điều trị và dự phòng bệnh lý huyết khối nếu đạt tác dụng chống đông đầy đủ. Tuy nhiên, đây là thuốc có khoảng điều trị hẹp nên việc dò được liều ổn định là cần thiết để đảm bảo tính an toàn, hiệu quả điều trị cũng như hạn chế biến chứng. Warfarin là nguyên nhân nhập viện vì tác dụng không mong muốn do dùng thuốc hàng đầu ở Hoa Kỳ1. Trên thực tế lâm sàng, có khi cần thời gian kéo dài hàng tuần đến hàng tháng sau khi khởi trị mới dò được liều ổn định và có sự khác biệt lớn về liều ổn định giữa các cá thể2. Sự đa dạng về liều dùng warfarin/ acenocumarol bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, trong đó có cả yếu tố lâm sàng và yếu tố di truyền. Zhu, Caldwell và cộng sự đều chỉ ra yếu tố di truyền đóng vai trò rất lớn lên biến liều ổn định, trong đó kết hợp với yếu tố lâm sàng thì hoạt động của enzym CYP2C9 và VKORC1 giải thích được đến 56% sự đa dạng về liều ổn định của mỗi cá thể3,4. CYP2C9 là enzym chính có vai trò khử hoạt hoá warfarin; còn enzym vitamin K epoxide reductase (VKOR) làm giảm sự chuyển vitamin K 2,3-epoxide thành vitamin K hydroquinone dạng hoạt động, là cofactor cần thiết cho sự sản xuất các yếu tố tiền đông máu5,6. Các biến thể di truyền mã hoá enzym CYP2C9 và VKOR được chứng minh là làm thay đổi hoạt độ enzym so với bình thường7. Biến thể VKORC1 –1639G>A dẫn đến sự giảm phiên mã 50% của gen VKORC1 và làm tăng tính nhạy cảm với warfarin8. Tương tự, alen CYP2C9*2 và CYP2C9*3 gây giảm hoạt động enzym, với alen CYP2C9*2 gây giảm 30-50% và alen CYP2C9*3 gây ra sự giảm 80% hoạt độ enzym CYP2C9, và từ đó làm thay đổi liều warfarin ổn định so với cá thể có kiểu hình phản ứng bình thường9. Sự có mặt của các đa hình gen này gây ảnh hưởng rõ rệt đến liều ổn định và mức phản ứng với warfarin của bệnh nhân, do đó khi dò liều ổn định, muốn đạt khoảng điều trị sớm nhất và giảm thiểu dao động chỉ số INR, cần quan tâm đến vai trò của yếu tố di truyền. Y học cá thể ngày càng phát triển và chứng minh tính ưu việt của nó, thì yếu tố di truyền trong liệu pháp warfarin cũng không ngoại lệ. Kể từ năm 2013, xét nghiệm di truyền liên quan đến việc sử dụng warfarin được tiến hành ngày càng nhiều ở các quốc gia. Nhiều nghiên cứu quốc tế lớn như Hiệp hội Dược di truyền học Warfarin quốc tế (IWPC), Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), Hiệp hội Dược di truyền học thực hành lâm sàng (CPIC), Hội Dược học di truyền Hà Lan (DPWG)… đều khuyến cáo xét nghiệm định kiểu gen VKORC1 và CYP2C9 trước khi khởi trị liệu pháp warfarin để đạt liều ổn định nhanh nhất và tác dụng chống đông ổn định nhất. Tại Việt Nam, chỉ có một số ít nghiên cứu về đa hình gen CYP2C9 và VKORC1 với liệu pháp warfarin, và chưa có nghiên cứu nào đánh giá hai đa hình gen này trên bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch não. Với mong muốn tối ưu hoá việc điều trị huyết khối tĩnh mạch não bằng warfarin dựa trên bằng chứng sinh học phân tử, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu tổ hợp gen VKORC1 và CYP2C9 trên bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch não điều trị warfarin” với hai mục tiêu sau: 1. Xác định tỷ lệ kiểu gen CYP2C9 và VKORC1 ở bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch não. 2. Xác định mối liên quan giữa đa hình gen CYP2C9*2, *3 và VKORC1 với đáp ứng thuốc warfarin/ acenocumarol.