KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH TRỨNG CÁ MỨC ĐỘ VỪA VÀ NẶNG BẰNG UỐNG ISOTRETINOIN KẾT HỢP VỚI AZITHROMYCIN LIỀU XUNG

Abstract

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TRỨNG CÁ MỨC ĐỘ VỪA VÀ NẶNG BẰNG UỐNG ISOTRETINOIN KẾT HỢP VỚI AZITHROMYCIN LIỀU XUNG Nguyễn Thế Thương1,2, Đặng Văn Em3 1Trường Đại học Y Hà Nội 2Bệnh viện Da liễu Thanh Hóa 3Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả điều trị trứng cá vừa và nặng bằng uống isotretinoin kết hợp với azithromycin liều xung so với uống isotretinoin đơn thuần. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu can thiệp ngẫu nhiên có đối chứng trên 62 bệnh nhân trứng cá vừa và nặng. Kết quả: Trong nhóm phối hợp, số lượng tổn thương viêm không thay đổi sau 2 tuần, nhưng giảm đáng kể sau 4 tuần, 8 tuần và 12 tuần. Trong khi nhóm isotretinoin đơn thuần có tăng số lượng tổn thương viêm sau 2 và 4 tuần, và giảm xuống sau 8 tuần và 12 tuần. Không có sự khác biệt về mức độ giảm tổn thương viêm và không viêm sau 12 tuần điều trị ở cả 2 nhóm. 96,8% bệnh nhân trong nhóm phối hợp hài lòng với kết quả điều trị cao hơn có ý nghĩa so với 83,7% bệnh nhân ở nhóm đơn độc. Tác dụng phụ chính ở cả 2 nhóm là khô môi, khô da mặt và không có sự khác biệt giữa 2 nhóm. Kết luận: phối hợp isotretion đường uống với azithromycin liều xung làm giảm nguy cơ bùng phát trứng cá trong 4 tuần đầu và tăng sự hài lòng của bệnh nhân. Không có sự ưu việt về hiệu quả điều trị sau 8 và 12 tuần. Từ khóa: trứng cá thông thường, tổn thương viêm, tổn thương không viêm, isotretinoin, azithromycin 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh trứng cá là một bệnh da thường gặp, chiếm tỉ lệ khá cao ở độ tuổi thanh thiếu niên, trong đó trứng cá thông thường là thể bệnh hay gặp nhất.1 Trứng cá biểu hiện bởi hai nhóm tổn thương nguyên phát chính là tổn thương viêm và tổn thương không viêm. Trứng cá là bệnh lý không nguy hiểm, tuy nhiên gây ảnh hưởng nhiều đến thẩm mỹ, tâm lý và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Việc điều trị trứng cá thông thường sẽ phụ thuộc vào mức độ nặng của trứng cá. Và cho đến nay, chỉ có duy nhất isotretinoin đường uống có tác động lên cả bốn cơ chế bệnh sinh của trứng cá, có hiệu quả cao cho những trường hợp trứng cá nặng và đã thất bại bởi các thuốc điều trị khác. Tuy nhiên isotretinoin có tác dụng phụ dẫn đến bùng phát trứng cá trong giai đoạn đầu sử dụng thuốc.2 Vì vậy việc phối hợp với azithromycin – một kháng sinh nhóm macrolid vừa có tác dụng trên C.acnes vừa có tác dụng chống viêm sẽ giúp hạn chế tác dụng phụ của isotretinoin và tăng hiệu quả điều trị trứng cá.3,4 Ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về vai trò của isotretinoin trong điều trị trứng cá nhưng nghiên cứu về kết quả của việc phối hợp isotretinoin và azithromycin còn hạn chế. Chính vì vậy, chứng tôi tiến hành nghiên này với mục tiêu đánh giá hiệu quả điều trị trứng cá vừa và nặng bằng uống isotretinoin kết hợp với azithromycin liều xung. 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu: 62 bệnh nhân trứng cá thông thường quản lý tại Bệnh viện Da liễu Thanh Hóa. Tiêu chuẩn lựa chọn: bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng theo thang phân loại Karen McKoy 2008 khám điều trị tại khoa khám bệnh bệnh viện Da liễu Thanh Hóa; bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên và đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân là phụ nữ có thai, cho con bú, phụ nữ độ tuổi sinh đẻ dự định có thai, nghi ngờ có thai, hoặc không sử dụng các biện pháp tránh thai an toàn; tiền sử dị ứng với azithromycin và isotretinoin; sử dụng đồng thời các biện pháp điều trị trứng cá khác ngoài nghiên cứu; bệnh lý gan, thận nặng, tăng mỡ máu. 2.2. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu can thiệp ngẫu nhiên có đối chứng giữa nhóm kết hợp isotretinoin - azithromycin với isotretinoin đơn thuần Cỡ mẫu: áp dụng cỡ mẫu cho nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, tính được cỡ mẫu tối thiểu cho mỗi nhóm là 31. Phương pháp chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện. Phân ngẫu nhiên: sử dụng lá thăm ngẫu nhiên chứa trong hộp thăm gồm 62 phiếu chia đều cho mỗi nhóm. Thời gian và địa điểm nghiên cứu: từ tháng 3/2022 đến tháng 9/2022 tại Bệnh viện Da liễu Thanh Hóa. Vật liệu nghiên cứu: thuốc Bonpile: isotretinoin, viên nang mềm 10mg do công ty Korea Prime - Hàn Quốc sản xuất; thuốc Azithromycin: azithromycin viên nén hàm lượng 500mg của dược Hậu Giang - Việt Nam sản xuất; Gammaphil Cream 50g do Gamma - Việt Nam sản xuất. Các bước tiến hành: Lựa chọn bệnh nhân: tư vấn và ký chấp thuận tham gia nghiên cứu. Trước khi điều trị: thu thập các thông tin tên, tuổi, giới, thời gian mắc bệnh; đánh giá triệu chứng lâm sàng; các xét nghiệm cần làm: tổng phân tích tế bào máu ngoại vi, sinh hóa máu, thử thai nếu bệnh nhân nữ trong độ tuổi sinh đẻ. Nếu bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, tiến hành phân nhóm ngẫu nhiên dựa vào bốc lá thăm ngẫu nhiên với hộp thăm gồm 3 lá thăm: hai lá thăm có số 1 (đưa vào nhóm phối hợp – nhóm nghiên cứu) và một lá thăm có số 2 (đưa vào nhóm đơn thuần – nhóm đối chứng). Tiến hành điều trị: nhóm nghiên cứu: isotretinoin: liều 0,3 mg – 0,5mg/kg/ngày (tương đương 20 mg/ngày), uống 1 lần ngay sau ăn tối x 12 tuần, azithromycin uống 500mg/ngày x 3 ngày liên tiếp/tuần x 4 tuần; nhóm đối chứng: isotretinoin: liều 0,3 mg – 0,5mg/kg/ngày (tương đương 20 mg/ngày), uống 1 lần ngay sau ăn tối x 12 tuần; cả 2 nhóm đều sử dụng gammaphil cream bôi tối. Đánh giá trong và sau điều trị: kết quả điều trị được thực hiện ở thời điểm 2, 4, 8 và 12 tuần sau điều trị: số lượng tổn thương viêm, số lượng tổn thương viêm, bùng phát trứng cá, và sự hài lòng của bệnh nhân; tác dụng phụ được đánh giá liên tục trên lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa máu và thử thai nước tiểu (với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ) được thực hiện hàng tháng. Xử lý số liệu: Số liệu được mã hóa và xử lý theo chương trình SPSS 20.0. Kiểm định so sánh: đối với biến định tính trong cùng một nhóm dùng test c2McNemar, so sánh giữa hai nhóm sử dụng test so sánh c2Chi-square, nếu kỳ vọng lý thuyết <5 thì sử dụng test c2 có hiệu chỉnh Fisher, đối với biến định lượng so sánh các giá trị bằng test T giữa hai mẫu độc lập và so sánh cặp trước sau. Các so sánh có ý nghĩa thống kê với p<0.05. 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu: nghiên cứu này được thông qua bởi bộ môn Da liễu Trường Đại học Y Hà Nội; bệnh nhân được tư vấn và tự nguyện tham gia nghiên cứu; tuân thủ nghiêm ngặt trong quá trình dùng thuốc, theo dõi để phát hiện các tác dụng phụ và xử lý; thông tin cá nhân của bệnh nhân được giữ kín; nghiên cứu này được sự cho phép của Bệnh viện Da liễu Thanh Hóa. 3. KẾT QUẢ 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu Bảng 3.1. Đặc điểm chung và đặc điểmlâm sàng của 2 nhóm trước điều trị Chỉ số Nhóm nghiên cứu Nhóm đối chứng p Giới tính Nam – n (%) 13 (41,9) 14 (45,2) 0,798 Nữ – n (%) 18 (58,1) 17 (54,8) Tuổi trung bình 22,76,5 22,95,2 0,915 Thời gian bị bệnh Dưới 1 năm – n (%) 21 (67,7) 15 (48,4) 0,168 1 đến 2 năm – n (%) 6 (19,4) 6 (19,4) Trên 2 năm – n (%) 4 (12,9) 10 (32,3) Số lượng tổn thương viêm 22,49,1 20,66,4 0,351 Số lượng tổn thương không viêm 36,919,0 36,210,7 0,856 Tổng số tổn thương 59,321,6 56,715,5 0,591 Giữa nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng không có sự khác biệt với giới, tuổi trung bình, thời gian bị bệnh, số lượng tổn thương viêm trung bình, số lượng tổn thương không viêm trung bình và tổng số tổn thương trung bình với p>0,05. 3.2. Kết quả điều trị bệnh trứng cá mức độ vừa và nặng bằng uống isotretinoin kết hợp với azithromycin liều xung - Kết quả điều trị tổn thương viêm Bảng 3.2. Thay đổi tổn thương viêm sau điều trị

Biểu đồ 3.1. Thay đổi tổn thương viêm sau điều trị Trong nhóm nghiên cứu, số lượng tổn thương viêm trung bình ở tuần thứ 2 không thay đổi, giảm có ý nghĩa sau 4 tuần, 8 tuần và 12 tuần. Trong nhóm đối chứng, số lượng tổn thương viêm trung bình ở tuần thứ 2 và 4 tăng lên có ý nghĩa, sau đó giảm xuống có ý nghĩa ở các tuần 8 và 12. Không có sự khác biệt về số lượng tổn thương viêm trung bình tại tuần 8 và 12 giữa 2 nhóm Bảng 3.2. Sự bùng phát trứng cá ở 2 nhóm Thời gian Mức độ bùng phát Nhóm nghiên cứu n (%) Nhóm đối chứng n (%) p Sau 2 tuần Bùng phát nhẹ 12 (38,7) 15 (48,4) 0,046* Bùng phát vừa 1 (3,2) 6 (19,4) Bùng phát nặng 0 (0,0) 0 (0,0) Không bùng phát 18 (58,1) 10 (32,3) Sau 4 tuần Bùng phát nhẹ 2 (6,5) 15 (48,4) 0,000* Bùng phát vừa 0 (0,0) 7 (22,6) Bùng phát nặng 0 (0,0) 0 (0,0) Không bùng phát 29 (93,5) 0 (29,0) Sau 8 tuần Bùng phát nhẹ 0 (0,0) 0 (0,0) 1,000* Bùng phát vừa 0 (0,0) 0 (0,0) Bùng phát nặng 0 (0,0) 0 (0,0) Không bùng phát 31 (100,0) 31 (100,0) *Fisher’s Exact test Sau 2 và 4 tuần, tỷ lệ bùng phát trứng cá ở nhóm nghiên cứu thấp hơn nhóm đối chứng. Sau 8 tuần điều trị, tỷ lệ bùng phát không khác biệt ở 2 nhóm. - Kết quả điều trị tổn thương không viêm Bảng 3.3. Sự thay đổi số lượng tổn thương không viêm sau điều trị Nhóm nghiên cứu Nhóm đối chứng p Giảm số tổn thương không viêm sau 12 tuần 18,010,0 17,16,9 0,670 Sau 12 tuần, số lượng tổn thương không viêm ở 2 nhóm không có sự khác biệt. - Mức độ hài lòng của bệnh nhân Bảng 3.4. Mức độ hài lòng của bệnh nhân Mức độ hài lòng Nhóm nghiên cứu n (%) Nhóm đối chứng n (%) p Rất hài lòng 14 (45,2) 5 (16,1) 0,028 Hài lòng 16 (51,6) 21 (67,6) Không hài lòng 1 (3,2) 5 (16,1) Trong nhóm nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân hài lòng là 96,8%, trong đó rất hài lòng là 45,2%, chỉ có 3,2% bệnh nhân không hài lòng. Tỷ lệ bệnh nhân hài lòng ở nhóm đối chứng là 83,7% và tỷ lệ bệnh nhân không hài lòng là 16,1%. Sự khác biệt này là có ý nghĩa với 0<0,05 Bảng 3.5. Tác dụng phụ trên lâm sàng Đặc điểm Nhóm nghiên cứu n (%) Nhóm đối chứng n (%) p Khô môi 24 (77,4) 23 (74,2) 1,000* Khô da mặt 21 (67,7) 20 (64,5) 1,000* Khô da bong vảy lan tỏa 4 (12,9) 5 (16,1) 1,000* Khô mắt 8 (25,8) 9 (29,0) 1,000 Chảy máu cam 0 (0,0) 1 (3,2) 1,000* Ngứa 4 (12,9) 5 (16,1) 1,000* Nhạy cảm ánh nắng 2 (6,5) 1 (3,2) 1,000* Đau cơ, khớp 0 (0,0) 0 (0,0) 1,000* Rụng tóc 1 (3,2) 0 (0,0) 1,000* Rối loạn tiêu hóa 0 (0,0) 0 (0,0) 1,000* Đau đầu, chóng mặt 0 (0,0) 0 (0,0) 1,000* Tăng cholesterol Nhẹ Vừa Nặng 3 (9,7) 3 (9,7) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (6,5%) 2 (6,5%) 0 (0,0) 0 (0,0) 1,000* Tăng Triglyceride Nhẹ Vừa Nặng 2 (6,5%) 2 (6,5%) 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (9,7) 3 (9,7) 0 (0,0) 0 (0,0) 1,000* Tăng men gan Nhẹ Vừa Nặng 2 (6,5%) 2 (6,5%) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (3,2) 1 (3,2) 0 (0,0) 0 (0,0) 1,000* Tăng Ure/creatinin 0 (0,0) 0 (0,0) 1,000* Thay đổi công thức máu 0 (0,0) 0 (0,0) 1,000* *Fisher’s Exact test; : Chi-square test Tác dụng phụ thường gặp nhất ở cả 2 nhóm là khô môi và khô da mặt với tỷ lệ không khác biệt. Không có bệnh nhân nào trong nhóm nghiên cứu có rối loạn tiêu hóa và đau đầu chóng mặt. Không có sự khác biệt về tỷ lệ tăng cholesterol, tăng triglycerid và tăng men gan giữa 2 nhóm. 4. BÀN LUẬN Theo Bảng 3.1, không có sự khác biệt về các đặc điểm chung và đặc điểm tổn thương của bệnh nhân giữa 2 nhóm. Kết quả này đảm bảo tính giá trị của phân ngẫu nhiên và giá trị của so sánh sau điều trị. Theo Biểu đồ 3.1, trong nhóm nghiên cứu, số lượng tổn thương viêm trung bình theo không thay đổi ở tuần thứ 2, bắt đầu giảm có ý nghĩa sau 4 tuần, và tiếp tục giảm thêm sau 8 tuần và 12 tuần. Trong nhóm đối chứng, số lượng tổn thương viêm trung bình ở tuần thứ 2 và 4 tăng lên có ý nghĩa, sau đó giảm xuống có ý nghĩa ở tuần 8 và tiếp tục giảm thêm ở tuần 12. Không có sự khác biệt về số lượng tổn thương viêm sau 8 và 12 tuần điều trị. Như vậy có thể thấy rằng, việc điều trị phối hợp isotretinoin và azithromycin giúp hạn chế bùng phát tổn thương ở giai đoạn 4 tuần đầu. Kết quả này cũng tương tự với kết quả trong nghiên cứu của Hasibur năm 2013 trên bệnh nhân trứng cá trung bình và nặng với liều lượng và thời gian tương tự nghiên cứu của chúng tôi.6 Hay nghiên cứu so sánh tương tự của Kishor năm 2014 trên bệnh nhân trứng cá trung bình tới nặng cũng cho kết quả tương tự, mặc dù hiệu quả ở tuần 12 của nhóm phối hợp là ưu việt hơn nhóm isotretinoin đơn thuần.7 Theo Bảng 3.2, sau 2 và 4 tuần, tỷ lệ bùng phát trứng cá ở nhóm nghiên cứu thấp hơn nhóm đối chứng, mặc dù chủ yếu là bùng phát nhẹ. Sau 8 tuần điều trị, tỷ lệ bùng phát không khác biệt ở 2 nhóm. Sự bùng phát trứng cá xét trên sự xuất hiện các tổn thương cục/nang mới, như vậy việc điều trị phối hợp isotretinoin - azithromycin một lần nữa cho thấy sự ưu việt hơn isotretinoin đơn thuần. Theo Bảng 3.3, số lượng tổn thương không viêm ở 2 nhóm không có sự khác biệt sau 12 tuần. Đây là kết quả dễ hiểu vì azithromycin chủ yếu có tác dụng liên quan đến giảm viêm, dẫn đến hiệu quả giảm tổn thương không viêm chủ yếu là đến từ tác dụng của isotretinoin đường uống.

Mặc dù sau 12 tuần, không có sự khác biệt về tổn thương viêm và không viêm giữa 2 nhóm tuy nhiên theo Bảng 3.4, tỷ lệ bệnh nhân hài lòng trong nhóm nghiên cứu là cao hơn có ý nghĩa so với nhóm đối chứng. Như vậy có thể thấy, mặc dù hiệu quả chung ở cả 2 nhóm là như nhau, tuy nhiên việc kìm hãm bùng phát tổn thương viêm ở giai đoạn đầu ở nhóm nghiên cứu mang lại sự hài lòng cao hơn cho bệnh nhân, bệnh nhân cũng có thể có cảm giác bệnh đỡ nhanh hơn, an tâm hơn dẫn đến tuân thủ điều trị hơn. Tất cả các kết quả trên phù hợp với nhiều nghiên cứu trên thế giới và phù hợp với nhiều phác đồ điều trị trứng cá đã được xuất bản.1,5,6,7 Cả hai nhóm đều gặp các tác dụng phụ kinh điển của isotretinoin như khô môi, khô da, rối loạn mỡ máu với tỷ lệ không khác biệt. Tác dụng phụ của azithromycin như rối loạn tiêu hóa, đau đầu chóng mặt, thay đổi công thức máu cũng không gặp trong nghiên cứu của chúng tôi, cho thấy rằng đây là một thuốc dung nạp rất tốt. 5. KẾT LUẬN Phối hợp isotretion đường uống với azithromycin liều xung làm giảm nguy cơ bùng phát trứng cá trong 4 tuần đầu và tăng sự hài lòng của bệnh nhân. Không có sự ưu việt về hiệu quả điều trị sau 8 và 12 tuần. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Carolyn Goh; Carol Cheng, George Agak. Acne Vulgaris. In: Sewon Kang, Masayuki amagai, anna L. Bruckner, eds. Fitzpatrick's Dermatology. 9th ed; New York: McGrawHill; 2019: 1391-1418. 2. Costa C S, Bagatin E, Martimbianco A L C, et al (2018). "Oral isotretinoin for acne". Cochrane Database Syst Rev. 11(11), CD009435 3. Xu H, Li H (2019). "Acne, the Skin Microbiome, and Antibiotic Treatment". Am J Clin Dermatol. 20(3), 335-344. 4. De D, Kanwar AJ (2011). “Combination of low-dose isotretinoin and pulsed oral azithromycin in the managemant of moderat to severe acne: a preliminary open-label, prospective, non – comparative, sigle-centre study”.Clin Drug Investig.31(8), 599-604. 5. Hasibur M R, Meraj Z (2013). "Combination of low-dose isotretinoin and pulsed oral azithromycin for maximizing efficacy of acne treatment". Mymensingh Med J. 22(1), 42-48. 6. Singh K, Singh A, Kanodia S, Singh S, Trehan A (2014). “Efficacy of isotretinoin alone and its combination with azithromycin in moderate to severe acne vulgaris: a comparative study”, International Medical Journal, 1(7), 2348-2516. 7. Kishor Singh, Amarjeet Singh, Sanjay Kanodia, Jyoti Singh, Akansha Trehan. Efficacy of isotretinoin alone and its combination with azithromycin in moderate to severe acne vulgaris: a comparative study. MedPulse – International Medical Journal. June 2014; 1(7): 310-315

SUMMARY COMBINATION OF ORAL ISOTRETINOIN AND PULSED AZITHROMYCIN IN THE TREATMENT OF MODERATE TO SEVERE ACNE VULGARIS Purpose: To evaluate the efficacy of combination of oral isotretinoin and pulsed azithromycin in the treatment of moderate to severe acne vulgaris compared with oral isotretinoin alone. Participants and methods: A randomized active-controlled trial in 62 patients with acne vulgaris. Results: In the combination group, the number of inflammatory lesions was unchanged at 2 weeks, but significantly decreased at 4, 8 and 12 weeks. While isotretinoin alone group had an increased number of inflammatory lesions after 2 and 4 weeks, and decreased after 8 and 12 weeks. There was no difference in the reduction of inflammatory and non-inflammatory lesions after 12 weeks in both groups. 96.8% of patients in the combination group were satisfied which is significantly higher than 83.7% rate in the alone group. The main adverse events in both groups were dry lips and dry face and there was no difference between the two groups. Conclusions: Combination of oral isotretion and pulsed azithromycin reduced the risk of acne flare-ups during the first 4 weeks and increased patient satisfaction. There was no superiority in treatment efficacy after 8 and 12 weeks. Keywords: acne vulgaris, inflammatory acne lesions, noninflammatory acne lesions, isotretinoin, azithromycin